Доктор Мэтью Нолан возвращается из Пекина в Лондон, но прямо в аэропорту его задерживают. Китайские власти обвиняют его в убийстве женщины, которая погибла в ДТП, когда он был за рулем. Сам Нолан утверждает, что в машине он был один и вообще едва спасся. Британское правительство решает экстрадировать его обратно, и сопровождать врача поручают офицеру Хане Ли. Она явно не в восторге от этой командировки, считая дело обычным конвоированием высокомерного медика. Ситуация меняется почти сразу после взлета ночного рейса. Один из пассажиров внезапно умирает после еды, и Нолан пытается оказать помощь, но быстро понимает, что это не несчастный случай. Хана начинает подозревать, что на борту происходит что-то странное, когда смерти продолжаются, а системы самолета начинают давать сбои.
Пока самолет находится в воздухе, в Лондоне сестра Ханы, работающая журналисткой, начинает собственное расследование обстоятельств поездки Нолана в Китай. Она находит нестыковки в официальных отчетах и понимает, что за обычным уголовным делом стоят интересы спецслужб и крупные энергетические контракты. На борту тем временем нарастает паранойя. Хана не знает, кому из экипажа можно доверять, а Нолан становится для нее не просто заключенным, а единственным союзником. Выясняется, что в самолете спрятан некий груз, ради которого неизвестные готовы убрать любого свидетеля. Связь с землей работает с перебоями, а среди пассажиров скрываются люди, чья задача — довезти доктора до Пекина мертвым. Кабинные интриги и политические игры на земле сплетаются в одну цепочку, где выживание всех на рейсе 357 зависит от того, успеет ли Хана разобраться в деталях заговора до посадки.
